Роль апоптоза в физиологических процессах и патологии

Главная страница
Контакты

    Главная страница



Роль апоптоза в физиологических процессах и патологии



страница2/5
Дата12.01.2017
Размер0.53 Mb.


1   2   3   4   5

Рис. 2. Каспазный каскад
Суммируя, можно описать два основных механизма активации прокаспаз. Первый из них реализуется в случае уже описанного нерепарированного повреждения ДНК. В этом случае активация митохондриального механизма апоптоза (подробнее – см. в следующем разделе лекции) приводит к выходу из митохондрий цитохрома С и протеазы AIF (Apoptosis Inducing Factor). Оба эти вещества участвуют в активации прокаспазы 9, которая, в свою очередь, обеспечивает активацию основной «казнящей каспазы» 3, а также каспаз 6 и 7. Активные «казнящие каспазы» завершают процесс апоптоза.

Второй путь активации каспазного каскада связан с реализацией «инструктивного механизма апоптоза» (подробнее см. в последующих разделах лекции). Возбуждение «рецепторов смерти» клетки, реализуемое при посредстве адаптерных белков, приводит к активации прокаспазы 8, которая, в свою очередь, является активатором «казнящих каспаз» 3, 6 и 7.




  1. Митохондриальные механизмы апоптоза

Митохондрии – это очень «странные» клеточные органеллы. Например, они обладают собственным, хоть и очень «маломощным» генетическим аппаратом, они – основные донаторы энергии для нужд клетки, но они же и несут в себе факторы клеточной гибели. Существует гипотеза о том, что около 2 миллиардов лет тому назад предки современных эукариот вступили в симбиотический союз с предками современных пурпурных бактерий. Симбиоз был весьма выгоден для его участников, так как в нарождающейся на земном шаре кислородной атмосфере нужно было обретать совершенно новые способы получения и использования энергии. Не умеющие делать это живые существа погибли, или были вынуждены занять очень «тесные» экологические ниши. Однако у симбиотов возникали и возникают конфликты, так как бактерии, ставшие протомитохондриями, в качестве побочного продукта окислительного фосфорилирования поставляла в клетку разнообразные активные формы кислорода (кислородные радикалы). С другой стороны, те же протомитохондрии вырабатывали и необходимые антиоксиданты. Таким образом, само существование клетки стало полностью зависимым от ее симбиотов – митохондрий.

Существуют несколько механизмов участия митохондрий в реализации клеточной гибели. Интересно то, что все они включаются как механизмы программированной клеточной смерти, но одни из них являются истинным апоптозом, а другие могут завершаться некробиозом и некрозом клетки (Рис. 3).





Рис. 3. Митохондриальный механизм апоптоза и некроза клетки
Запуск всех процессов начинается с того, что факторы индуцирования апоптоза (в частности, белок р53) блокируют действие антиапоптозного белка Bcl-2, встроенного в мембрану митохондрий и способствуют открытию пор (каналов) в митохондриальной мембране и ее частичное повреждение, что, в свою очередь, обеспечивает выход в протоплазму цитохрома С и белка – фактора индуцирования апоптоза (AIF). И цитохром С, и AIF являются активаторами прокаспаз, которые включают завершающий механизм апоптоза через каскад «казнящих каспаз».

Повреждение мембран митохондрий помимо вышеописанного процесса освобождает из межмембранного пространства некий термолабильный фактор, обеспечивающий превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза катализирует превращение гипоксантина в ксантин и, далее, в мочевую кислоту. При этом в качестве побочных продуктов образуется значительное количество активных форм кислорода (например, Н2О2 и другие), которые разрушают митохондрии, нарушают электронный транспорт, процесс окислительного фосфорилирования и резко снижают выработку АТФ. Как известно, именно такие повреждения митохондрий способны ввергнуть клетку в процесс некробиоза и последующего некроза.


9. «Инструктивный» апоптоз

Процесс апоптоза может инициироваться и внешними сигналами, которые одна клетка передает другой. Роль сигнальных молекул в этом случае играют некоторые цитокины (фактор некроза опухолей альфа - ФНО, фактор некроза опухолей бета, он же лимфотоксин - ФНО, фактор роста нервов и некоторые другие). Значение этого вида апоптоза, который получил название «инструктивного» весьма велико для нормальной деятельности, прежде всего, иммунной системы (противоопухолевый иммунитет, защита естественных антигенов, например, семенников или хрусталика глаза от иммуноцитов организма и т.п.).




Рис. 4. Схема развития «инструктивного» апоптоза

Интересна история открытия цитокина ФНО. В конце XVIII века врачами было замечено, что у некоторых пациентов исчезали злокачественные опухоли после перенесения ими инфекционного заболевания. В начале ХХ века американский врач W.Coley пытался лечить онкологических больных вводя им препараты, полученные фильтрованием культур грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий. В некоторых случаях эта терапия приводила к успеху. В дальнейшем, уже в середине ХХ века после открытия липополисахарида - вещества, входящего в состав мембран микробных клеток, было показано, что это вещество способно индуцировать некроз опухолей. Однако в 1975 году благодаря работам L.Old и его коллег стало ясно, что некроз опухолей вызывает не сам липополисахприд, но некий белковый фактор, который вырабатывается макрофагами при их контакте с бактериями. Этот белковый фактор и получил название «фактор некроза опухолей». К концу ХХ века стало ясно, что ФНО вырабатывается не только активированными макрофагами, но и Т-лимфоцитами, нейтрофилами, тучными клетками, астроцитами и клетками – натуральными киллерами (NK-клетками). В настоящее время твердо установлено, что ФНО способен индуцировать апоптоз самых различных клеточных структур, в том числе – и опухолевых клеток. Кроме того, являясь провоспалительным цитокином, ФНО способен вызывать и некроз клеток как результат их гибели в очаге воспаления.




Каталог: web-local -> uem -> autor -> bilibin
autor -> Работа с литературой и оформление рукописей
uem -> Методические рекомендации к курсу «педагогика и психология» Часть I. «Психология» Для студентов аграрного факультета
bilibin -> Патофизиология гемостаза. Тромбоз
uem -> Программа подготовки переводчиков-специалистов в области науки и техники на инженерном, сельскохозяйственном и экологическом
uem -> Программа спецкурса для студентов инженерного факультета. Москва Издательство Российского университета дружбы народов 1997
1   2   3   4   5

  • Митохондриальные механизмы апоптоза
  • Рис. 3. Митохондриальный механизм апоптоза и некроза клетки
  • 9. «Инструктивный» апоптоз
  • Рис. 4. Схема развития «инструктивного» апоптоза