Патологическая анатомия пищевода барретта

Главная страница
Контакты

    Главная страница


Патологическая анатомия пищевода барретта

Скачать 439,42 Kb.


страница3/5
Дата08.04.2018
Размер439,42 Kb.

Скачать 439,42 Kb.

1   2   3   4   5

Эпидемиология

Частота пищевода Барретта в популяции наиболее высока, как и встречаемость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в странах Европы и США, где она в последнее десятилетие составляет 1,3–1,6% и ежегодно нарастает. Российские показатели приближаются к этим цифрам. Пищевод Барретта выявляется в биопсийном и операционном материале у 97% больных с аденокарциномой пищевода или пищеводно-желудочного соединения и расценивается как основной фактор риска развития этих опухолей.
Аденокарциномы дистального отдела пищевода (аденокарциномы Барретта) считаются ассоциированными с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта (до 90% наблюдений, по данным многих авторов). Аденокарциномы пищеводно-желудочного соединения также часто связаны с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта и по молекулярно-биологическим характеристикам близки к аденокарциномам пищевода. Нужно, однако, помнить, что на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта может развиваться и плоскоклеточный рак, и другие новообразования пищевода. Кроме того, возможно развитие аденокарцином пищевода из его кардиальных или подслизистых желез при сохранном многослойном плоском эпителии слизистой оболочки.
Доля аденокарцином пищевода составляет более 50% от числа всех его злокачественных опухолей. Частота аденокарцином пищевода растет последние десятилетия быстрее, чем других онкологических заболеваний, таких, например, как меланома, рак молочной железы или простаты. За последние двадцать лет в разных странах рост составил 5–10%, даже после выделения аденокарцином пищеводно-желудочного соединения в отдельную группу и с учетом улучшения диагностики рака. В связи с неясностью происхождения аденокарцином, расположенных в области пищеводно-желудочного соединения из желудка или пищевода, и, вследствие этого, с вероятными различиями их патогенеза и других особенностей такие новообразования в последнее десятилетие выделены в отдельную группу.
При цилиндроклеточном (железистом) пищеводе в целом, независимо от гистологического типа метаплазированного эпителия, частота развития аденокарциномы пищевода составляет 0,28% у мужчин и 0,13% у женщин, а при кишечной метаплазии — 0,5% в год. То есть при кишечной метаплазии рак пищевода ежегодно развивается у 1 из 200 больных. Риск развития аденокарциномы выше при длинном сегменте цилиндроклеточного пищевода (более 2–3 см). Пациенты с кишечной метаплазией пищевода имеют 2–25% риск развития дисплазии различной степени тяжести и 2–5% риск возникновения аденокарциномы пищевода, что в 30–150 раз выше, чем в общей популяции. Это доказывает, что именно кишечная метаплазия несет в себе угрозу развития дисплазии и аденокарциномы пищевода и считается предопухолевым состоянием. По мнению одних авторов, риск развития аденокарциномы пищевода не зависит от площади распространения кишечной метаплазии, других — минимален при ее малых фокусах. Неполная кишечная метаплазия выявляется в 80–90% наблюдений пищевода Барретта, в отличие от кишечной метаплазии желудка, где ее частота не превышает 20%. Полная (условно) кишечная метаплазия наблюдается в 10–20% случаев, обычно в виде очагов среди неполной кишечной метаплазии. Преобладает неполная кишечная метаплазия типа III (70–80%), риск неопластической трансформации при которой наиболее высок. В связи с этим в последние годы при пищеводе Барретта принято указывать кишечную метаплазию без уточнения ее типа.
Роль кишечной метаплазии в области Z-линии, в том числе при ее выраженной иррегулярности, а также в пределах 1 см выше пищеводно-желудочного соединения, остается неясной, риск ее неопластической трансформации не доказан.
При дисплазии железистого эпителия пищевода у больных с пищеводом Барретта ее низкая степень встречается у 5%, высокая — у 34% пациентов. Риск прогрессии дисплазии низкой степени до высокой составляет у больных с пищеводом Барретта от 0,5 до 13,4% в год. Время прогрессии дисплазии от низкой степени до высокой варьирует от 1,5 до 4 лет, а от дисплазии высокой степени до аденокарциномы — от 0,5 до 2 лет. Частота развития аденокарциномы пищевода на фоне дисплазии низкой степени очень низка, а высокой степени составляет от 8 до 75% (по данным Американской гастроэнтерологической ассоциации, в среднем 6% в год). По другим данным при наличии дисплазии высокой степени у 40–50% пациентов в течение 5 лет развивается аденокарцинома пищевода. Распространенность дисплазии не влияет на прогноз.
Однако среди всех больных с аденокарциномой пищевода или пищеводно-желудочного соединения только 10% имеют диагноз пищевод Барретта в анамнезе, что указывает, вероятно, на плохую диагностику этой патологии. Пищевод Барретта диагностируется у 5–10% пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, но у 40% больных с пищеводом Барретта и/или аденокарциномой пищевода клиника гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отсутствует. Последнее принято объяснять бессимптомным течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у достаточно большой части больных.
Независимо от выявления кишечной метаплазии, т.е. собственно пищевода Барретта по определению, принятому в России, США и некоторых других странах, факторами риска развития аденокарциномы пищевода считаются следующие:
▪ основные:
▪ мужской пол;
▪ возраст старше 50 лет;
▪ клинические симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни);
▪ дополнительные:
▪ европеоидный тип;
▪ грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;
▪ ожирение (абдоминальный тип);
▪ курение;
▪ семейный анамнез и генетическая предрасположенность (у 70% больных с пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода выявлены два генетических локуса, ассоциированные с пищеводом Барретта).
Снижают риск развития аденокарциномы пищевода не только адекватное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хиатальной грыжи, но и хеликобактерная инфекция (предположительно в связи со снижением рН желудочного сока и модуляцией моторики желудка), изолированное применение ингибиторов протонной помпы, а также нестероидных противовоспалительных препаратов и статинов (механизм неизвестен).

Этиология, патогенез и морфогенез

Развитие цилиндроклеточного пищевода и собственно пищевода Барретта в настоящее время связывают не с проксимальной миграцией по пищеводу цилиндрического эпителия кардиального отдела желудка или с эзофагеальной гетеротопией эпителия желудка или кишки, а с многоэтапным процессом нарушения дифференцировки стволовых клеток многослойного плоского неороговевающего эпителия пищевода и, вероятно, эзофагеальных желез и их протоков под влиянием гастроэзофагеального рефлюкса на фоне хронического рефлюкс-эзофагита и определенной генетической предрасположенности.
Главными «кандидатами» на такие стволовые клетки становятся клетки базального слоя многослойного плоского эпителия и протоков подслизистых эзофагеальных желез. Электронно-микроскопически при пищеводе Барретта обнаруживают клетки-гибриды с ультраструктурными признаками как железистого, так и плоского неороговевающего эпителия.
Полагают, что вначале, при метаплазии многослойного плоского эпителия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в результате комплекса изменений, которые считаются высокоспецифичными для рефлюкса, возникает слизистая оболочка кардиального типа, наименее дифференцированная и состоящая только из слизепродуцирующих клеток. Такая метаплазия не воспроизводится любым другим известным агентом, вызывающим повреждение слизистой оболочки пищевода, — ни химическими веществами, ни лекарствами, ни коррозивными или инфекционными агентами. Другие виды повреждения плоского эпителия пищевода неспецифичны для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и могут возникать при других заболеваниях. Предполагается, что область метапластической трансформации эпителия пищевода в начале мала или имеет мозаичный характер, но изменения имеют тенденцию к быстрой кумуляции.
В морфогенезе пищевода Барретта обсуждается также роль кардиальных желез пищевода, в норме расположенных в собственной пластинке слизистой оболочки пищевода непосредственно под пластом многослойного плоского эпителия. Эти пищеводные железы локализованы преимущественно в дистальном (на протяжении 4 см выше пищеводно-желудочного соединения) и проксимальном отделах пищевода. Их клетки продуцируют нейтральные муцины (окрашиваются при ШИК-реакции). В отличие от них подслизистые железы пищевода считаются аналогом малых слюнных желез, располагаются на всем протяжении пищевода под мышечной пластинкой слизистой оболочки и их кислый секрет (сиаломуцины) окрашивается альциановым синим при рН 2,5. При повреждении плоского эпителия пищевода кардиальные железы в соответствующих условиях, возможно, могут пролиферировать и дифференцироваться в железистую слизистую оболочку различных гистологических типов, прежде всего кардиального.
Молекулярные агенты гастроэзофагеального рефлюксата и рецепторы стволовых клеток, которые становятся причиной переключения дифференцировки клеток слизистой оболочки пищевода, неизвестны. Доказано, что кислота действует в основном только как разрушающий межклеточные контакты «ключ», который «разрешает» доступ многим молекулам к стволовым клеткам базального слоя плоского эпителия. На роль молекул, влияющих на их дифференцировку, претендуют прежде всего холевая и дигидрохолевая желчные кислоты, которые дозозависимо увеличивают активность промоутеров генов Cdx1 и 2 и продукцию белков CDX1 и 2 кератиноцитами пищевода. Показано, что «генетическим переключателем», вызывающим кишечную дифференцировку в слизистой оболочке пищевода кардиального типа, считается активизация системы homeobox генов транскрипции Cdxl и Cdx2, экспрессированных в нормальной тонкой и толстой кишках. Эти гены в норме подавлены в пищеводе и желудке, но экспрессированы в большинстве случаев при пищеводе Барретта. Кишечные специфические факторы транскрипции CDX, Trefoil-пептиды и человеческий спазмолитический полипептид (hsp) — эти три группы специфических железистых маркеров повышенно экспрессируются при пищеводе Барретта по сравнению с плоским эпителием, подтверждая тот факт, что цилиндроклеточная трансформация плоского эпителия, возможно, служит ответом на хроническое воспаление, нарушающее процесс клеточной пролиферации и дифференцировки. Повышенная экспрессия в слизистой пищевода циклооксигеназы-2 (COX-2) — фермента, участвующего в регуляции воспаления и канцерогенеза, подтверждает эту гипотезу. Кроме того, исследования in vivo показали, что экспрессия гена COX-2 индуцируется желчными кислотами, компонентами желудочного секрета и даже может служить потенциальной мишенью хемопрофилактики пищевода Барретта.
В морфогенезе пищевода Баррета можно выделить несколько фаз. Вначале молекулы рефлюксата вызывают повреждение плоского эпителия пищевода и его метаплазию в слизистую оболочку кардиального типа. Далее рассматривают несколько вариантов развития событий. Во-первых, возможна реверсия к плоскому эпителию, хотя без лечения это маловероятно, но при соответствующей терапии типично восстановление пласта многослойного плоского эпителия, причем нередко вначале в виде очаговой плоскоклеточной метаплазии. Во-вторых, может прогрессировать хроническое воспаление с образованием эрозий и язв (варианты рефлюкс-эзофагита при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни). В-третьих, могут появляться париетальные клетки с трансформацией слизистой оболочки кардиального типа в кардиальную кислотопродуцирующую и фундальную (что благоприятно, так как появление в ней очагов дисплазии считается маловероятным) или бокаловидные и другие клетки с развитием кишечной метаплазии. Показано, что кишечная метаплазия пищевода считается наиболее восприимчивым типом слизистой оболочки к действию канцерогенных веществ рефлюксата, и именно в ней возникают фокусы дисплазии. Этиология, патогенез и роль кишечной метаплазии в онкогенезе в пищеводе и желудке различны. Кишечная метаплазия в пищеводе развивается обычно в ранее сформированной слизистой оболочке кардиального типа, неполного типа и отличается высоким риском развития дисплазии и аденокарциномы, не связана с хеликобактерной инфекцией. По-видимому, дифференцировка слизистой оболочки кардиального типа с ее трансформацией в фундальную или кишечную метаплазию, а также появление фокусов дисплазии — часто параллельные процессы и носят мозаичный характер, что следует учитывать при диагностике пищевода Барретта.
1   2   3   4   5

  • ▪ мужской пол; ▪ возраст старше 50 лет;
  • ▪ европеоидный тип; ▪ грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; ▪ ожирение (абдоминальный тип);
  • Этиология, патогенез и морфогенез